Luego de largas y duras controversias, el 10 de mayo de 1931 en una reunión en la que participaron los representantes de los clubes Atlanta, Argentinos Juniors, Boca Juniors, Chacarita Juniors, Estudiantes de La Plata, Ferro Carril Oeste, Gimnasia y Esgrima La Plata, Huracán, Independiente, Lanús, Platense, Quilmes, Racing Club, River Plate, San Lorenzo, Talleres (RdE), Tigre y Vélez Sarsfield, se resolvió fundar la Liga Argentina de Football, que blanqueó el profesionalismo de la actividad, hasta ahí encubierto. Siendo que Uruguay había quedado afuera del Mundial 2006 al perder el repechaje con Australia, inició una temporada de amistosos hasta la llegada de la Copa América 2007. Su primer partido al mando fue recién 2 meses más tarde, el 21 de mayo de 2006, con una victoria por 1-0 a Irlanda del Norte. Luego cerró el grupo con otra victoria, 1 a 0 a México, quedando primero en el grupo, cosa que no ocurría desde el mundial de 1954. En octavos le tocó Corea del Sur, partido trabado que se definió en el alargue con gol de Luis Suárez, por 2 a 1. Luego llegó el mejor partido del mundial, donde igualaría 1 a 1 con Ghana, y lo superaría por penales, con la recordada picada de Sebastián Abreu.

Pero en semifinales de la copa, fue eliminado por Brasil con una derrota por 2-1, y más tarde el 30 de junio de 2013 perdería el partido por el tercer puesto contra Italia luego de un empate 2-2 donde perdió en penales, terminando así Uruguay en la cuarta posición. Debutó el 26 de junio de 2007 frente a Perú en donde sorpresivamente cayó goleado 3 a 0. Para la fecha siguiente se enfrentó a Bolivia, considerado el combinado más débil del grupo, y consiguió la victoria solo por 1 a 0. Para la última fecha debió enfrentarse a los locales, con quienes empataron 0 a 0, finalizando tercero en su grupo con 4 puntos. En semifinales, cayó frente a la selección de los Países Bajos, y por el tercer puesto volvería a caer esta vez frente a la Alemania por 3 a 2 terminando su estadía en Sudáfrica y finalizando cuarto en el Mundial. Así, Uruguay se despide rápidamente del torneo (que ganaría posteriormente Alemania Federal frente a los Países Bajos). En su segundo partido ganaría ante Inglaterra 2 a 1 con un doblete de Luis Suárez en un muy intenso partido táctico, y con el dato de que venceria a un europeo luego del mundial de 1970, y a un campeón del mundo desde que venció a la misma selección inglesa por 4 a 2, en 1954. Para la última fecha del grupo enfrentó a Italia que llegaba con la misma cantidad de puntos pero con mayor diferencia de goles; finalmente triunfaría 1 a 0 con gol de Diego Godín al minuto 79′ y clasificaría a octavos.

El partido se disputó en el Hamilton Crescent, actual campo de críquet, en Partick (Escocia). El resultado final fue incierto, pues debido a las intervenciones del arquero Mazurkiewicz, Uruguay pudo haber tenido una derrota peor, aunque de cualquier forma, futbolísticamente fue un partido muy fatídico para el equipo celeste. Debido a los resultados de la primera fase y al fixture de la segunda fase, Uruguay se volvió a enfrentar a Venezuela, y a pesar del favoritismo de los locales, Uruguay terminó imponiéndose por 4 a 1. Ya en semifinales se enfrentaron a Brasil, en un partido reñido que quedó en empate 2 a 2, se tuvieron que ir a penales en donde el equipo brasileño ganó por 5 a 4 (Brasil a la postre terminó campeón del torneo venciendo a Argentina en la final por 3 a 0). En el partido por el tercer puesto, Uruguay se enfrentó a México, adelantándose con un tanto de Sebastián Abreu, pero finalmente cayó por 3 a 1, finalizando cuarto en el torneo. Tras ganar el partido de ida en San José por 1-0, la Celeste selló su clasificación al empatar 1-1 en Montevideo. Para 2021 el conjunto inglés disputó la Eurocopa (que inicialmente sería en 2020, pero por pandemia se postergo para 2021), en este torneo Inglaterra sería sede de sus 3 partidos de fase de grupos donde no tuvo problema para derrotar a Croacia y República Checa ambos por 1-0, y un agridulce empate ante sus eternos rivales vecinos los escoceses por 0-0. En la fase de octavos los ingleses derrotarían a Alemania en Wembley por 2-0, en cuartos Inglaterra saldría de su país para jugar ante Ucrania en Roma, Italia, el marcador final fue de 4-0 para los británicos.

Comienza una seguidilla de 6 partidos sin ganar, con 2 empates y 4 derrotas, con goleadas en contra como el 4-0 en Barranquilla ante Colombia el 7 de septiembre de 2012 en la fecha 7, el 3-0 en Mendoza ante Argentina el 12 de octubre de 2012 en la fecha 9, y el 4-1 en La Paz ante Bolivia el 16 de octubre de 2012 en la fecha 10. De estar entre los primeros 3 puestos, cae drásticamente y para la fecha 13 estaba en el 7° puesto, muy lejos de los puestos de clasificación. Romário volvió una vez más al Flamengo. En octavos de final enfrentó a Polonia y los galos vencieron por el resultado de 3-1, en cuartos de final se enfrentó a Inglaterra llevándose la victoria con el marcador de 2-1 y en semifinales logran imponerse 2-0 ante la sorprendente Marruecos, que por primera vez en su historia era semifinalista de la Copa del Mundo, y logran clasificar a su cuarta final mundialista. Entre las fechas 14 y 15 de las eliminatorias, Uruguay disputó la Copa Confederaciones 2013, tras haber clasificado a la misma al ganar la Copa América 2011. Debutó el 16 de junio de 2013 en fase de grupos con una derrota por 2-1 contra la campeona vigente del mundo, España, pero se recuperó con una victoria por el mismo marcador contra Nigeria y más tarde con una goleada humillante por 8-0 contra el casi amateur Tahití.

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